之后在“美丽岛”世代陈水扁、谢长廷等人的提携下,陈菊陆续出任台北市社会局局长、高雄市社会局局长、台劳工部门主管等职。2005年9月,陈菊因高雄捷运外劳弊案辞职下台,转身就在2006年参选高雄市长。选前最后时刻,陈菊以莫须有的贿选指控逆转选情,最终以1114票的极微小优势击败国民党籍候选人黄俊英而当选。此后陈菊连选连任,前后当了十二年的高雄市长,号称台湾政坛“南霸天”。
在高雄连任三届市长,陈菊的选举得票一次比一次高,民意支持度也始终居高不下,就连2014年选前造成32人死亡、321人受伤的高雄石化气爆事件,责任直指高雄市政府监督不力,也未对陈菊的选情造成太大影响。相反,当年的选举,陈菊总共拿下近百万的高票,以压倒性的胜利连任,而她在气爆案重灾区的苓雅区、前镇区,得票率都在65%以上。