韩德勤：反共不成，反被日寇击破
苏北游击区虽然位列鲁苏战区辖境，但从战区成立起，就一直由韩德勤实际负责。和于学忠初入鲁南不同的是，韩德勤已经和位于苏北地区的新四军搞了近一年的摩擦。
从一开始就将新四军作为“歼灭对象”的韩德勤在第一次反共高潮时积极配合位于皖东友军的反共行动。1940年3月，韩德勤命令他的嫡系部队第89军主力及地方武装计8个团的兵力，对位于淮南津浦路以东的新四军第5支队发动突然袭击。同年6月又乘日军在江都进攻新四军的机会，命令李明扬集中13个团的兵力对位于郭村的新四军两个支队发动攻击。新四军在此情况下，采用了拉拢李明扬和其部属李长江的做法，争取到两李在韩德勤与新四军的冲突中采取中立态度，以孤立韩部。
韩德勤为扭转局面，于8月在东台发出了歼灭新四军的作战命令。10月3日双方在黄桥发生激战，结果是第89军遭到重创，军长李守维、独立第6旅旅长翁达阵亡，第33师师长孙启仁、第99旅旅长苗体瑞被俘。黄桥一战，第89军伤亡1.1万余人，大伤元气。一个月后，新四军发起曹甸战役，又歼灭第89军8千余人，被韩德勤所倚重的第89军已经完全失去战斗力。
在一连串的失败后，韩德勤的鲁苏战区副总司令部人心浮动，许多军官开始另谋出路，有的甚至投日当起了伪军。当日军对韩德勤的主要根据地兴化发起进攻时，韩德勤已经组织不起像样的反击。
是继续在苏北坚持，还是向皖东转移呢？以韩德勤为首的一批军官想留下来继续坚持，但以新任第89军军长顾锡九为首的一批军官却想早点离开另谋发展。就在两派争执不下时，日军于1943年2月对苏北地区实施春季大扫荡，迅速将韩部包围。
就在韩德勤及所部岌岌可危时，新四军第3师主动施以援手，使韩部成功从车桥、曹甸突围而出，开赴新四军游击区内的苏家嘴休整。对此，韩德勤曾写亲笔信给新四军军长陈毅，表示感激之意。但一个月后，韩德勤又在第三次反共高潮中突袭新四军的淮北苏皖边区。在新四军第4师和第2、第3师各一部的互相配合下，韩德勤的部队只经过一天抵抗，就全部瓦解，韩氏本人也成了新四军的俘虏。事后新四军从大局出发，不仅释放韩德勤，而主动发还给韩氏一部分人枪。但韩德勤经此打击已经不可能继续在苏北立足，他只得率领残部撤往皖北。
大量正规军的撤离，使仍然留在鲁苏战区开展游击作战的地方武装压力倍增。游击部队内部也因对抗日前途产生悲观情绪，或因派系斗争等原因而不断发生叛变投日事件。
1941年2月13日，鲁苏皖边区游击副总指挥李长江在泰州公开宣布就任汪伪政权的第1集团军总司令一职。李长江投敌，致使李明扬部游击实力折损近半，无力继续开展大规模游击战。
鲁苏战区主力因大部撤至皖北地区名存实亡。1944年5月，军委会明令裁撤该战区，其所属部队则分别编归第1战区和第5战区。
冀察战区和鲁苏战区的设立，本意是广泛开展敌后游击，牵制日军，配合正面战场的作战主力。但这两个战区在设立游击区后，既没有与八路军和新四军团结合作共同抗日，也没能搞好军民关系，发动群众，使敌后游击部队成为无本之木，难以立足。游击战区在与日军、伪军以及中共武装三面交战的情况下，又需不断应对内部派系倾轧和友军的大量投敌。在这种形势下，国民党游击战区从一开始就注定了其失败的结局。
