1943年7月至8月间，世界反法西斯战争胜利的形势发展得很快。苏联红军在打击德国法西斯的战争中掌握了主动权并转入了战略总进攻，英美联军也先后取得了北非战役的胜利，击垮了意大利法西斯。德国占领下的法、比、荷、波、捷、挪威、丹麦、希腊、阿尔巴尼亚等国的民族解放运动有了蓬勃的发展。同年8月，美军在瓜达卡纳耳岛消灭了日本的全部守军，日军丧失了作战主动权，美军转入战略总反攻。
在这样的形势下，同盟国召开三国(中、美、英)首脑会议，讨论与中国和亚洲有关的重大军事、政治问题，包括联合对日作战计划和战后处置日本问题。这是第二次世界大战期间，同盟国召开的十几次最高级会议中唯一有中国参加的一次。能够参加中美英三国最高首脑会议，这不仅标志着蒋介石，也标志着中国在世界地位的上升。
斯大林为何拒绝参加开罗会议？
会议原本计划由美英苏中四国首脑参加，鉴于斯大林拒绝参加有蒋介石参加的国际会议，罗斯福和丘吉尔经商议决定把一个会分两次来举行：中国人参加，苏联人不参加的开罗会议，和苏联人参加，中国人不参加的德黑兰会议。
1943年10月28日、11月1日和11月9日，罗斯福先后三次致电蒋介石，建议在埃及的开罗召开中、美、英三国首脑会议，此外，11月12日，赫尔利以罗斯福特使身份来到重庆，与中方就开罗会议预先交换意见。赫尔利解释了罗斯福的用意，并强调：关于亚洲问题，中英两国如有分歧，罗斯福可以第三者的身份从中调解。蒋介石本着“无所求、无所予”的态度参加开罗会议。
会前他就中国方面对于将在开罗会议中提出的问题整理了一个意见：第一，在战略方面的主要提案为：反攻缅甸海陆军同时出动之总计划，成立中、美、英三国联合参谋会议。第二，在政治方面的提案为：东北四省与台湾、澎湖应归还我国，保证朝鲜战后独立，保证泰国独立及中南半岛各国与华侨之地位。第三，筹建战后有力的国际和平机构。第四，对日本投降后处置的方案。第五，中、美经济合作的提议。第六，对美租借物资的提案。
11月18日，蒋介石在宋美龄的陪同下，与国防最高委员会秘书长王宠惠、军事委员会办公厅主任商震、侍从室一室主任林蔚、航空委员会主任周至柔、国民党中宣部副部长董显光、侍卫长俞济时等16人，自重庆乘飞机启程，飞往开罗，途经阿格拉、卡拉奇各留宿一夜后，于21日抵达开罗郊外的培因机场。
在开罗，蒋介石并未受到热情迎接
蒋介石深知此行的意义非同凡响，自己在国内事务上比妻子高明，但在国际事务上却是夫人技高一筹。他自知在开罗会议上少不了同丘吉尔有一番较量，便在开会前向妻子咨询道：“夫人，你了解丘吉尔吗？”
“Darling，丘吉尔可不好对付，”很显然，宋美龄对丘吉尔所知甚深，“他既傲慢又谦逊，既彬彬有礼又粗暴鲁莽，他足智多谋，独出心裁，长于即兴发挥，是把握细微末节的天才。他的演讲富于鼓动性、煽动性，他是个贵族，帝国主义者和保皇分子，但同时他又信赖民众。他经常穿黑色短上衣和灰条纹裤，他身体肥胖结实，他有许多礼帽、蝴蝶结，嘴里叼着的雪茄、他的手杖和V形手势，都成了他的个性特色。”
以此话题开头，宋美龄将她对罗斯福和丘吉尔的认识，以及对当前国际形势的看法，一一向蒋介石阐述，使蒋介石在会议召开前，对形势有一个细致的估量。
为了绝对保证会议的安全，在开罗的吉萨金字塔附近的卡塞林森林区一带已经布置了一旅的兵力，把这里变成了与外界隔离的禁区。森林中星罗棋布的各国达官显贵们的花园别墅都安排了用场。罗斯福住在美国大使柯克宽敞的别墅里，丘吉尔住在英国中东大臣凯西舒适的房子里，二者相距3英里，而蒋介石夫妇则住在第一号别墅，距离丘吉尔的住处仅半英里。举行会议的梅纳大饭店就在吉萨金字塔和狮身人面像的对面。这一带布置了500门高炮对空警戒，所有的道路上都布置了最严密的警戒线。为了做到万无一失，英国在几百公里外的亚历山大港安排了8个空军中队，随时准备截击从希腊或罗德岛方向可能袭来的德国飞机。
1943年11月21日晨，当蒋介石和宋美龄的专机在培因机场徐徐降落时，开罗城内教堂的钟声正好敲打7下，蒋介石夫妇一下飞机就立即被几十名美英记者围住了。记者们的照相机镜头对准了蒋介石，可他不苟言笑，身着黑色绸缎旗袍的满身珠光宝气的宋美龄，更引起记者们的好奇与注意。
在机场迎接的只有提前到达的陈纳德及美国第九航空队军官若干人，蒋介石和宋美龄很感诧异。这时英方联络官解释说：“委座抵开罗时间较预定期早一日，当时美国空军人员严守秘密，故英方军政长官未能前来机场迎接，深以为歉。”蒋介石夫妇乘美军准备的汽车，由陈纳德前导，经过开罗市区，先赴海纳饭店会议场，即由英军负责人员迎接，领至住处。上午10时，英国中东国务大臣凯西来访，说明未曾预知到达时日，表示歉意。当他得知宋美龄正患眼病时，表示愿意请当地名医诊视，宋美龄一再致谢。
当天，丘吉尔到达开罗。随行有英军参谋总长布鲁克上将、海军参谋长肯宁汉元帅、空军参谋长波多尔上将、艾登外相、麦克米伦及丘吉尔的女儿等100多人。
次日，罗斯福总统飞抵开罗。陆军参谋总长马歇尔上将、北非盟军总司令艾森豪威尔等同机到达。
宋美龄成开罗会议上唯一不穿军装的女性
11月23日，开罗会议开幕。三巨头相见了，时值蒋介石56岁，罗斯福61岁，丘吉尔69岁。罗斯福满怀热情，丘吉尔半心半意，蒋介石则是抱着讨价还价的目的参加了会议。
整个会议是关于远东战略问题的辩论，这是一次大规模的聚会，所有知名的英美军官都参加了。宋美龄是与会者中唯一不穿军装的女性。据史迪威记载：
“宋美龄穿着一件绣着金色菊花的紧身黑缎旗袍。她的头发上和露出脚趾的高跟鞋上，用黑色丝带打着蝴蝶结，她尽力以她那优雅举止和旗袍开叉处一闪一闪地露出的匀称的腿来吸引与会者的注意力。”
“在开罗会议中，宋美龄作为蒋介石的翻译、秘书和顾问，始终陪在他身边，为他出谋划策，针对会议中出现的任何问题她都与会讨论，可以说对会议全盘过程，她比蒋介石了解得更彻底，更具明细轮廓。”
这次，宋美龄的外交才能又一次得到了展示。见到老朋友罗斯福，她热情迎上去打招呼。与丘吉尔是第一次见面，她对这位高大的英国首相的第一印象是嗜烟如命，一根接一根地吸着黑熊牌大雪茄，噼啪作响。两位说英语的首脑和一位说英语的夫人，代表着三个国家，自如地交谈起来，用不着任何翻译。
简单的开场白后，代号“六分议”的会议正式举行。三国首脑各有想法。
罗斯福在会前曾踌躇满志地对儿子埃利奥特谈到对世界局势的看法：“美国将不得不出面领导，领导并运用我们的斡旋进行调解，帮助解决其他国家之间必将产生的分歧：俄国和英国在欧洲，英帝国与中国、中国与俄国在远东，我们有能力做到这一点，因为我们是大国，是强国，而且我们不妄求。英国在走下坡路，中国仍在18世纪状态之中，俄国猜疑我们，而且使得我们也猜疑它。美国是能在世局中缔造和平的唯一大国。这是一项巨大的职责，我们实现它的唯一办法是面对面地与这样的人会谈。”这段话形象地说明了罗斯福想做战后世界的“领袖”。
与罗斯福相比，丘吉尔不那样踌躇满志，他主要关心欧洲战局，另外是不让日本进入英属印度，以及收复新加坡这块陷落的基地，仍保持英国在整个亚洲的殖民利益。
蒋介石夫妇则是要求英国协助进行缅甸反攻，争取美国更多军援物资和贷款，并收回被日本占领的东北及台湾、澎湖等群岛。
根据事前协商，推定罗斯福担任会议主席。他首先致简短的开幕词：“今日开会仪式虽简，但本会为历史性的会议，因为这是美、英、苏、中莫斯科会议四国宣言之具体化，影响所至，今后将达几十年间。”与会者一起鼓掌。
罗斯福接着说：“同时，余以为余可以代表英国盟友欢迎蒋委员长及夫人。”宋美龄和蒋介石点头致意。
中英美三巨头在开罗会议上会谈分政治问题与军事问题。政治问题主要是战后对日本的处理问题，由霍普金斯起草的关于政治问题的几项意见，蒋介石夫妇完全同意。只是经军令部第二厅厅长杨宣诚提议，在日本应归还中国的领土中加上了澎湖。全部内容与开罗会议最后公布的共同宣言相同。
丘吉尔与宋美龄
外交是利益的重新划分，需要妥协，当然更需要据理力争。开罗会议上，在涉及一些中国利益问题上，中英双方发生了一些冲突和争执。
英国的计划是：在1944年元月中旬，中国军向缅甸北部、英军向缅甸西部同时进攻，预期在四月间收复缅北。但中国方面主张应夺回包括仰光在内的缅甸全境，以恢复滇缅路，确保对中国的补给路线。因此，蒋介石向丘吉尔提出：在陆军反攻缅甸的同时，英国宜采用向孟加拉湾出动海军，夺得制海权，切断日军补给线，自南北两面夹攻缅甸的陆海协同作战。丘吉尔当即以积极态度答称：“英国海军集中时期，当在春夏之间。”接着又说：“海军集中，事关机密，不便在此宣示，其详细内容，容俟面告。”
会后，蒋介石三度与丘吉尔晤谈。宋美龄还就此事与丘吉尔有过一次短暂的单独会谈：“夫人，你认为我是一个很老的人吗？”
“哪里，您这位大政治家是老当益壮，精神看上去比年轻人还要强。”
“夫人，你知道我相信什么？”
“据说阁下相信殖民主义，可我却不相信你会……”
“夫人，对我的看法如何？”
“我认为阁下说的时候比做的时候要凶。”
宋美龄机智的回答，令老谋深算的丘吉尔甚为折服。后来，他曾不止一次在公开场合表示，宋美龄是他在世上最欣赏的少数女性之一。
蒋介石身着军服审定《开罗宣言》
23日下午7时，一辆悬挂着青天白日满地红国旗的黑色大轿车驶至罗斯福门前，蒋介石和宋美龄走出汽车，来赴罗斯福的晚宴。双方进行了私下会谈，一直到深夜才结束。在座的只有罗斯福、霍普金斯及蒋介石夫妇4人。双方会谈的内容非常广泛，战后问题是交谈的主题：
一是关于领土问题。中美双方一致同意，“日本攫取中国之土地应归还中国”，包括东北四省、台湾及澎湖列岛。对琉球群岛，蒋介石夫妇提出由国际机构委托中、美共管，目的是可使美国安心，以免将来发生争议时处于孤立地位。对于香港，罗斯福提议“由中国先行收回，然后即宣布与九龙合成为全世界的自由港”。蒋介石夫妇深以为然，希望美国从中疏通，使中国至少能收回九龙，但遭到丘吉尔的断然拒绝。关于太平洋上日本所强占的岛屿，双方认为应永久予以剥夺。
二是关于对日本的处置。罗斯福指出，美国内舆论要求追究天皇的战争责任，废除日本天皇制。蒋介石答：“这个问题，我认为除了日本军阀必须铲除，不能再让其起来预闻日本政治外，至于他国体如何，最好待日本新进的觉悟分子自己来解决……我们应该尊重他们国民自由的意志，去选择他们自己政府的形式。”关于对日本的军事管制，罗斯福希望以中国为主，以减轻美国对远东的负担。蒋介石夫妇认为应由美国主持，中国可以派兵协助，究竟如何处理，可视将来情况再定。蒋介石夫妇还提出战争赔偿问题，战后日本在华的公私产业应完全由中国政府接收。罗斯福表示赞成，允许日本以实物作为赔偿。
三是关于战后中国的国际地位。罗斯福希望在战后保持中国的大国地位，与美、英、苏共同担负维持和平的责任。蒋氏夫妇欣然应允。
四是关于中美合作。罗斯福提出，为维护太平洋和平，战后美国应在太平洋各基地保持足够的军队，中美双方应做出安排以便互相支援。蒋介石夫妇非常欢迎美方这一提议，要求美国帮助装备中国的陆海空军，并提出将旅顺作为中美双方共同的基地。他这样做的目的显然是针对中共与苏联的，对此，罗斯福并未做出承诺。关于经济合作，蒋介石夫妇提出战后中国重建经济任务艰巨，迫切需要美国提供贷款形式的财政援助及各种类型的技术援助。罗斯福表示对此将作周密而切实的考虑，实际上美国是要以“门户开放、机会均等”即全面开放中国市场为条件，这一点在1946年的《中美友好通商航海条约》谈判中暴露无遗。事实上，蒋介石夫妇所得到的仅是一句空洞的保证。
五是关于中国周边国家朝鲜、印度支那和泰国的独立问题。蒋介石夫妇从中国长期受外国压迫的民族主义立场出发，提议让这些国家取得独立。对于朝鲜，蒋介石支持流亡在中国的李承晚临时政府，但美国认为这种海外组织与其国内人民联系极少，不便予以支持，还要考虑到苏联的态度，因此罗斯福只同意朝鲜独立的原则，对支持临时政府未明确表态。其后，丘吉尔采取了同样态度。苏联在后来的德黑兰会议上也同意支持朝鲜独立，然而由谁来组成独立后的朝鲜政府问题上，各国的目标并不一致。在越南问题上，蒋介石积极扶植越南革命同盟，支持越南国民党的“亲华、反法、抗日”运动，鼓吹越南独立，但对胡志明领导的越南独立同盟却不予以支持。后在英法的坚决反对下，蒋介石夫妇不再提出让越南独立，而是国际托管，由中美两国尽力帮助越南在战后独立。具体做法是，由中、美、苏、法、菲律宾各派1人，另选越南两人，成立托管机构，训练越南人建立自治政府。罗斯福表示认可。
蒋介石夫妇与罗斯福的会谈是“非常融洽”的，但会谈是在私下进行的，双方对会谈中所谈及的各项内容均不负义务，这使蒋介石的开罗之行大为逊色，特别是在要求10亿美元贷款一事上也未得到圆满答复。经过几天的会谈，开罗会议接近尾声。11月26日，中、美、英三国首脑聚会于罗斯福的寓所。虽然是军事会议，可参加会议的人都身着便装，唯独蒋介石像往常一样穿着整整齐齐的呢料军服，系着武装带，格外显眼。
罗斯福被人用轮椅推到院子里的时候，代表们都围了上去，唯有蒋介石站着没动。当罗斯福在人群里发现他的时候，叫人把轮椅推到蒋介石的面前，伸出手说：“欢迎你呀!”
“谢谢!”蒋介石摘下军帽欠了欠身子，以示致礼。
“我们今天将宣布《开罗宣言》，这对我们都是一个重要的日子。”罗斯福说。宋美龄走过去握住了罗斯福的手，然后一边扶着他的椅子，一边俯下头去亲切地与他说话。
丘吉尔拿下衔在口中的大雪茄烟，与蒋介石握手说：“我相信，中、英两国军队会在缅甸配合好的。”
宋美龄翻译过后，蒋介石微笑着：“我们期待着皇家海军的合作。”接着，蒋介石、罗斯福、丘吉尔最后审定了宣言稿，各方约定由罗斯福、丘吉尔会晤斯大林后再发表。
这天下午，蒋介石夫妇在第一号别墅举行茶会。赴会的英方人士有中东大臣凯西、外相艾登、丘吉尔的二女儿、布鲁克上将、驻苏大使卡尔等，美国方面有罗斯福的儿子、驻英大使魏南特、驻苏大使哈立曼等。作为女主人的宋美龄，谈笑风生，招呼着各位来宾，始终是茶会的主角。相比之下，蒋介石倒大为逊色，他闹不懂夫人和这些人“咕噜咕噜”说些什么。
罗斯福看不透蒋介石，宋美龄成开罗会议主角
11月27日，夜色朦胧之中，蒋介石和宋美龄乘机飞离开罗，次日晨，他们到达了印度蓝姆伽营地。在那里，他们受到了中国驻印军的热烈欢迎。蒋宋心情激动，不住地把手举过头顶向那些“海外孤儿”官兵们致意。蒋介石夫妇还会见了驻印军将领孙立人、郑洞国、廖耀湘等。
12月1日，蒋介石夫妇回到重庆。
在开罗期间，宋美龄还随同蒋介石与罗斯福进行了会谈。26日，开罗会议结束，达成了《开罗宣言》，它向全世界庄严宣告：“三国之宗旨在剥夺日本自第一次世界大战开始后所夺得或占领的一切岛屿；在使日本所窃取的中国之领土台湾、澎湖无条件地归还中国!”
从总体上看，开罗会议是有利于中国和亚洲殖民地人民的，《开罗宣言》是中国鸦片战争以来，争取民族独立的一个重要里程碑!
在开罗会议上，宋美龄的外交能力给人们留下了很深的印象。以至于罗斯福返美后，对记者说：“在开罗，我所知道的都是蒋夫人向我讲的她丈夫如何如何，以及她是怎样想的。她总是在那儿回答所有的问题。我可以了解她，却根本看不透蒋先生。”应该说，宋美龄在开罗会议上所起的作用从某些方面讲超过了蒋介石。开罗会议是宋美龄政治生涯的顶点。
