首先，注释条目数量大幅增加，注释内容更加全面。注释本身就是积累性的工作，新校注本同样借鉴、吸收了前人注释成果，这其中定然包括启功先生的注释，还有一些“内部”发行资料。在这些基础上，新校注本的注释更加丰富。《红楼梦》正文有大量诗词曲赋、对联匾额等，它们与通常出现在古典小说中的“有诗为证”不同，后者往往只是加强描述，甚至与情节游离，有时跳过不看也无妨，《红楼梦》中的诗词韵文则是全书的有机组成部分，对于揭示人物的性格命运有重要作用。特别是像第五回中“金陵十二钗”的判词和曲子，集中勾勒了人物的命运线索乃至全书的构思立意，如果不加以注释说明，读者可能难以领会小说作者的缜密构思。对这些内容，新校注本根据红学研究成果，给予恰当的注解，但并没有刻意解谜，比如第五十一回薛宝琴十首怀古诗，就只注释其中的典故、语词，至于“内隐十物”的谜底，则不在注释中涉及，而是留待更专门的研究解答。
其次，对于《红楼梦》中的百科知识，予以更全面更专业的注解。启功先生的注释已经体现了他深厚广博的知识学养，新校注本则更到位地诠释了《红楼梦》“百科全书”的美誉。冯其庸先生曾回忆：“记得为了注释《红楼梦》里妇女的服饰和佩饰，曾到故宫珍宝馆去参观实物。为了了解清前期满族的风俗习惯，曾请教启功先生。关于医药方面，经常请教的是巫君玉医师，瓷器方面曾请教过故宫专家冯先铭先生。”专门的知识难点请教内行专家，这是严谨态度的体现。
再次，新校注本的注释在成书之前经过了多次讨论、修订，可谓精益求精。从1975到1979年，校注组撰写了两次的“征求意见稿”，集中各方面反馈意见、反复修改。
最后，新校注本对于学术界尚无定论、存在争议的问题，采取慎重的态度，或暂且不注，或介绍成说，供读者参考。例如第五回王熙凤的判词中“一从二令三人木”的意思，学界观点不一，有的认为是写贾琏和王熙凤关系的三个阶段，有的认为是王熙凤本人一生遭遇的概括，有的甚至认为其中包含了王熙凤设计迫害尤二姐的信息。新校注本以脂砚斋批点为据，注作：“难确知其含义。或谓指贾琏对王熙凤态度变化的三个阶段：始则听从，续则使令，最后休弃（‘人木’合成‘休’字）。据脂批，贾府‘事败’，王熙凤曾落入‘狱神庙’，后短命而死。”客观、谨慎地提供学术成果，是对读者负责，也是对不断发展的红学的尊重。
